Pozadina

Ezetimib je snažan i novi inhibitor apsorpcije kolesterola [1].

Kolesterol je lipidna molekula i potrebna je za izgradnju i održavanje strukturnog integriteta i fluidnosti membrane.Također, služi kao prekursor vitamina D, žučnih kiselina i steroidnih hormona.

U diferenciranim Caco-2 stanicama inkubiranim s karotenoidom (1 μM), ezetimib (10 mg/L) inhibirao je transport karotenoida s 50% inhibicijom ɑ-karotena i β-karotena.Također, inhibirao je transport β-kriptoksantina, likopena i luteina:zeaksantina (1:1).Istovremeno, ezetimib je inhibirao transport kolesterola za 31%.Ezetimib je smanjio ekspresiju površinskih receptora SR-BI, ATP-vezujući kasetni transporter, podfamilija A (ABCA1), Niemann-Pick tip C1 Like 1 protein (NPC1L1) i receptor retinoidne kiseline (RAR)γ, proteini koji vežu sterol regulatorni element SREBP -1 i SREBP-2, te X receptor jetre (LXR)β [3].

Kod miševa s nokautiranjem apolipoproteina E (apoE-/-), ezetimib (3 mg/kg) inhibirao je apsorpciju kolesterola za 90%.Ezetimib smanjuje kolesterol u plazmi, povećava razinu HDL-a i inhibira napredovanje ateroskleroze [1].U pokusima faze III na ljudima, ezetimib (10 mg) značajno je smanjio razine LDL kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida te povećao razinu HDL kolesterola [2].

Reference:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimib, moćni inhibitor apsorpcije kolesterola, inhibira razvoj ateroskleroze kod ApoE nokaut miševa.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Otkriće ezetimiba: pogled izvan receptora.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Tijekom A, Dawson HD, Harrison EH.Transport karotenoida je smanjen, a ekspresija transportera lipida SR-BI, NPC1L1 i ABCA1 je smanjena u Caco-2 stanicama liječenim ezetimibom.J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Opis

Ezetimib (SCH 58235) je snažan inhibitor apsorpcije kolesterola.Ezetimib je inhibitor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) i snažan je aktivator Nrf2.

In vitro

Ezetimib (Eze) djeluje kao snažan aktivator Nrf2 bez izazivanja citotoksičnosti.Ezetimib pojačava transaktivaciju Nrf2, što je otkriveno testom luciferaze reportera.Ezetimib također pojačava regulaciju ciljanih gena Nrf2, uključujući GSTA1, hem oksigenazu-1 (HO-1) i Nqo-1 u Hepa1c1c7 i MEF stanicama.Ezetimib pojačava regulaciju ciljanih gena Nrf2 u Nrf2+/+ MEF stanicama, dok je ova indukcija potpuno blokirana u Nrf2-/- MEF stanicama.Uzeti zajedno, ezetimib djeluje kao novi induktor Nrf2 na način neovisan o ROS[1].Humani huh7 hepatociti su prethodno tretirani Ezetimibom (10μM, 1 h) i inkubirano s palmitinskom kiselinom (PA, 0,5 mM, 24 h) da bi se izazvala steatoza jetre.Liječenje ezetimibom značajno smanjuje razinu triglicerida (TG) povišenih za PA, što je u skladu s našom studijom na životinjama.Liječenje PA rezultiralo je približno 20% smanjenjem ekspresije mRNA ATG5, ATG6 i ATG7, što je povećano liječenjem Ezetimibom.Osim toga, liječenje Ezetimibom značajno je povećalo PA-inducirano smanjenje količine LC3 proteina[2].

MCE nije neovisno potvrdio točnost ovih metoda.Oni su samo za referencu.

Primjena ezetimiba (Eze) smanjuje težinu jetre miševa hranjenih dijetom s nedostatkom metionina i kolina (MCD).To je u skladu s blagotvornim učincima Ezetimiba na steatozu jetre.Histologija jetre pokazuje izražene višestruke kapljice makrovezikularne masti kod miševa na MCD dijeti, ali liječenje Ezetimibom značajno smanjuje broj i veličinu tih kapljica.Nadalje, fibroza jetre u miševa hranjenih MCD dijetom značajno je ublažena ezetimibom[1].Razine lipida u krvi i jetri uključujući TG, slobodne masne kiseline (FFA) i ukupni kolesterol (TC) značajno su smanjene u štakora OLETF liječenih Ezetimibom.Štoviše, OLETF štakori pokazuju više razine glukoze, inzulina, HOMA-IR, TG, FFA i TC u serumu od LETF životinja, koje su značajno smanjene ezetimibom.Osim toga, histološka analiza je pokazala da su OLETF kontrolni štakori pokazali veće kapljice lipida u hepatocitima od LETO kontrola odgovarajuće dobi, koje su oslabljene primjenom Ezetimiba[2].

Skladištenje

Kemijska struktura