Pozadina

Ezetimib je snažan i nov inhibitor apsorpcije kolesterola [1].

Kolesterol je molekula lipida i potrebna je za izgradnju i održavanje strukturnog integriteta i fluidnosti membrana. Također, služi kao prekursor vitamina D, žučnih kiselina i steroidnih hormona.

U diferenciranim Caco-2 stanicama inkubiranim s karotenoidom (1 μM), ezetimib (10 mg/L) inhibirao je transport karotenoida s 50% inhibicijom ɑ-karotena i β-karotena. Također, inhibirao je transport β-kriptoksantina, likopena i luteina:zeaksantina (1:1). U isto vrijeme, ezetimib je inhibirao transport kolesterola za 31%. Ezetimib je smanjio ekspresiju površinskih receptora SR-BI, kazetni transporter koji veže ATP, potporodica A (ABCA1), Niemann-Pick tip C1 Like 1 proteina (NPC1L1) i receptora retinoidne kiseline (RAR)γ, proteina koji vežu sterol-regulatorne elemente SREBP -1 i SREBP-2, te jetreni X receptor (LXR)β [3].

U miševa s nokautom apolipoproteina E (apoE-/-), ezetimib (3 mg/kg) je inhibirao apsorpciju kolesterola za 90%. Ezetimib je smanjio kolesterol u plazmi, povećao razinu HDL-a i inhibira napredovanje ateroskleroze [1]. U fazi III ispitivanja na ljudima, Ezetimib (10 mg) je značajno smanjio razinu LDL kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida te povećao razinu HDL kolesterola [2].

Reference:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimib, snažan inhibitor apsorpcije kolesterola, inhibira razvoj ateroskleroze u ApoE knockout miševa. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Otkriće ezetimiba: pogled izvan receptora. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Tijekom A, Dawson HD, Harrison EH. Transport karotenoida je smanjen, a ekspresija transportera lipida SR-BI, NPC1L1 i ABCA1 smanjena je u Caco-2 stanicama tretiranim ezetimibom. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetimib (SCH 58235) je snažan inhibitor apsorpcije kolesterola. Ezetimib je Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitor i snažan je aktivator Nrf2.

In Vitro

Ezetimib (Eze) djeluje kao snažan aktivator Nrf2 bez izazivanja citotoksičnosti. Ezetimib pojačava transaktivaciju Nrf2, što je otkriveno testom reportera luciferaze. Ezetimib također pojačava ciljane gene Nrf2, uključujući GSTA1, hem oksigenazu-1 (HO-1) i Nqo-1 u stanicama Hepa1c1c7 i MEF. Ezetimib pojačava ciljane gene Nrf2 u Nrf2+/+ MEF stanicama, dok je ta indukcija potpuno blokirana u Nrf2-/- MEF stanicama. Uzeti zajedno, Ezetimib djeluje kao novi induktor Nrf2 na način neovisan o ROS-u[1]. Ljudski huh7 hepatociti prethodno su tretirani ezetimibom (10μM, 1 h) i inkubirana s palmitinskom kiselinom (PA, 0,5 mM, 24 h) da se izazove steatoza jetre. Liječenje ezetimibom značajno smanjuje razine triglicerida (TG) povišene PA, što je u skladu s našom studijom na životinjama. Liječenje PA rezultiralo je približno 20% smanjenjem ekspresije mRNA ATG5, ATG6 i ATG7, koja je bila povećana liječenjem Ezetimibom. Osim toga, liječenje Ezetimibom značajno je povećalo PA-induciranu redukciju u obilju LC3 proteina [2].

MCE nije neovisno potvrdio točnost ovih metoda. Služe samo za referencu.

Primjena Ezetimiba (Eze) smanjuje težinu jetre miševa hranjenih dijetom s nedostatkom metionina i kolina (MCD). To je u skladu s korisnim učincima Ezetimiba na steatozu jetre. Histologija jetre pokazuje izražene višestruke makrovezikularne masne kapljice u miševa na MCD dijeti, ali liječenje Ezetimibom značajno smanjuje broj i veličinu tih kapljica. Nadalje, fibroza jetre kod miševa koji su hranjeni MCD dijetom značajno je oslabljena ezetimibom[1]. Razine lipida u krvi i jetri uključujući TG, slobodne masne kiseline (FFA) i ukupni kolesterol (TC) značajno su smanjene u OLETF štakora tretiranih Ezetimibom. Štoviše, OLETF štakori pokazuju više serumske razine glukoze, inzulina, HOMA-IR, TG, FFA i TC nego LETF životinje, koje su značajno smanjene Ezetimibom. Osim toga, histološka analiza je pokazala da OLETF kontrolni štakori pokazuju veće kapljice lipida u hepatocitima nego LETO kontrole odgovarajuće dobi, koje su oslabljene primjenom Ezetimiba [2].

Skladištenje

Kemijska struktura