Opis

Lenalidomid (CC-5013) je derivat talidomida i oralno aktivni imunomodulator.Lenalidomid (CC-5013) je ligand cereblona ubikvitin E3 ligaze (CRBN) i uzrokuje selektivnu ubikvitinaciju i razgradnju dvaju limfoidnih transkripcijskih čimbenika, IKZF1 i IKZF3, od strane CRBN-CRL4 ubikvitin ligaze.Lenalidomid (CC-5013) specifično inhibira rast zrelih limfoma B-stanica, uključujući multipli mijelom, i inducira oslobađanje IL-2 iz T stanica.

Pozadina

Lenalidomid (također poznat kao CC-5013), oralni derivat talidomida, je antineoplastično sredstvo koje pokazuje antitumorsko djelovanje kroz različite mehanizme, uključujući aktivaciju imunološkog sustava, inhibiciju angiogeneze i izravne antineoplastične učinke.Opsežno je proučavan za liječenje multiplog mijeloma i mijelodisplastičnog sindroma, kao i limfoproliferativnih poremećaja uključujući kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i ne-Hodgkinov limfom.Prema nedavnim studijama, lnalidomid potiče i obnavlja funkciju imunološkog sustava u bolesnika s CLL-om izazivanjem prekomjerne ekspresije kostimulatornih molekula u leukemijskim limfocitima kako bi se obnovio humoralni imunitet i proizvodnja imunoglobulina, kao i poboljšala sposobnost T stanica i leukemijskih stanica da formiraju sinapse s T. limfociti.

Referenca

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez.Lenalidomid i kronična limfocitna leukemija.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid je snažan u stimulaciji proliferacije T stanica i IFN-aγ i proizvodnju IL-2.Pokazalo se da lenalidomid inhibira proizvodnju proupalnih citokina TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 i podižu proizvodnju protuupalnog citokina IL-10 iz ljudskih PBMC.Lenalidomid izravno regulira proizvodnju IL-6, a također inhibirajući interakciju stanica multiplog mijeloma (MM) i stromalnih stanica koštane srži (BMSC), što povećava apoptozu stanica mijeloma[2].Interakcija ovisna o dozi s kompleksom CRBN-DDB1 opažena je s talidomidom, lenalidomidom i pomalidomidom, s vrijednostima IC50 od ~30μM, ~3μM i ~3μM, odnosno ove smanjene ekspresijske stanice CRBN (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) manje su osjetljive od roditeljskih stanica na antiproliferativne učinke Lenalidomida u rasponu doza-odgovor od 0,01 do 10μM[3].Lenalidomid, analog talidomida, funkcionira kao molekularni ljepilo između cereblona ljudske E3 ubikvitin ligaze i CKIα pokazalo se da inducira ubikvitinaciju i razgradnju ove kinaze, čime se vjerojatno ubijaju leukemijske stanice aktivacijom p53.

Toksičnost lenalidomida doza do 15, 22,5 i 45 mg/kg putem IV, IP i PO putevima primjene.Ograničene topivosti u našem dozirajućem nosaču PBS-a, ove maksimalne dostižne doze lenalidomida dobro se podnose s izuzetkom jedne smrti miša (od četiri ukupno dozirane) pri dozi od 15 mg/kg IV.Značajno je da u studiji nisu uočene druge toksičnosti pri IV dozama od 15 mg/kg (n=3) ili 10 mg/kg (n=45) ili pri bilo kojoj drugoj razini doze IV, IP i PO putevima.

Skladištenje

Kemijska struktura

Povezani biološki podaci

Povezani biološki podaci