Opis

Lenalidomid (CC-5013) je derivat talidomida i oralno aktivan imunomodulator. Lenalidomid (CC-5013) je ligand ubikvitin E3 ligaze cereblon (CRBN) i uzrokuje selektivnu ubikvitinaciju i degradaciju dvaju limfoidnih faktora transkripcije, IKZF1 i IKZF3, pomoću CRBN-CRL4 ubikvitin ligaze. Lenalidomid (CC-5013) specifično inhibira rast zrelih B-staničnih limfoma, uključujući multipli mijelom, i inducira oslobađanje IL-2 iz T stanica.

Pozadina

Lenalidomid (također poznat kao CC-5013), oralni derivat talidomida, je antineoplastično sredstvo koje pokazuje antitumorsko djelovanje kroz različite mehanizme, uključujući aktivaciju imunološkog sustava, inhibiciju angiogeneze i izravne antineoplastične učinke. Opsežno je proučavan za liječenje multiplog mijeloma i mijelodisplastičnog sindroma kao i limfoproliferativnih poremećaja uključujući kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i ne-Hodgkinov limfom. Prema nedavnim studijama, Lnalidomid potiče i obnavlja funkciju imunološkog sustava u bolesnika s KLL-om induciranjem prekomjerne ekspresije kostimulacijskih molekula u leukemijskim limfocitima kako bi se obnovio humoralni imunitet i proizvodnja imunoglobulina, kao i poboljšanjem sposobnosti T stanica i leukemijskih stanica da formiraju sinapse s T limfociti.

Referenca

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez. Lenalidomid i kronična limfocitna leukemija. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomid snažno stimulira proliferaciju T stanica i IFN-γ i proizvodnju IL-2. Pokazalo se da lenalidomid inhibira proizvodnju proupalnih citokina TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 i podižu proizvodnju protuupalnog citokina IL-10 iz ljudskih PBMC. Lenalidomid izravno smanjuje proizvodnju IL-6, a također inhibira interakciju stanica multiplog mijeloma (MM) i stromalnih stanica koštane srži (BMSC), što povećava apoptozu stanica mijeloma [2]. Interakcija ovisna o dozi s kompleksom CRBN-DDB1 opažena je s talidomidom, lenalidomidom i pomalidomidom, s IC50 vrijednostima od ~30μM, ~3μM i ~3μM, ove stanice sa smanjenom ekspresijom CRBN (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) manje reagiraju od roditeljskih stanica na antiproliferativne učinke Lenalidomida u rasponu doza-odgovor od 0,01 do 10μM[3]. Lenalidomid, analog talidomida, djeluje kao molekularno ljepilo između ljudske E3 ubikvitin ligaze cereblon i CKIα pokazalo se da inducira ubikvitinaciju i degradaciju ove kinaze, čime vjerojatno ubija leukemijske stanice aktivacijom p53.

Toksičnost Lenalidomida u dozama do 15, 22,5 i 45 mg/kg putem IV, IP i PO načina primjene. Ograničene topljivošću u našem nosaču za doziranje PBS-a, ove maksimalne moguće doze Lenalidomida dobro se podnose s iznimkom smrti jednog miša (od četiri ukupno dozirana) pri dozi od 15 mg/kg IV. Značajno je da u studiji nisu primijećene druge toksičnosti pri IV dozama od 15 mg/kg (n=3) ili 10 mg/kg (n=45) ili pri bilo kojoj drugoj razini doze kroz IV, IP i PO puteve.

Skladištenje

Kemijska struktura

Povezani biološki podaci

Povezani biološki podaci