Drogatalidomidopozvan je 1960-ih jer je uzrokovao devastirajuće defekte kod novorođenčadi, ali je u isto vrijeme naširoko korišten za liječenje multiple skleroze i drugih vrsta raka krvi, a može, sa svojim kemijskim srodnicima, potaknuti stanično uništavanje dva specifična proteina koji su članovi obitelj konvencionalnih proteina "bez lijekova" (transkripcijski faktori) koji imaju specifičan molekularni uzorak, motiv C2H2 cinkovog prsta.

U nedavnoj studiji objavljenoj u međunarodnom časopisu Science, znanstvenici s MIT Boulder instituta i drugih institucija otkrili su da talidomid i srodni lijekovi mogu pružiti polazište za istraživače za razvoj nove vrste spoja protiv raka za koji se očekuje da će ciljati približno 800 transkripcijski faktori koji dijele isti motiv. Transkripcijski faktori vežu se za DNK i koordiniraju ekspresiju višestrukih gena, koji su često specifični za određene vrste stanica ili tkiva; ti su proteini povezani s mnogim vrstama raka kada krenu po zlu, ali istraživači su otkrili da bi moglo biti teško ciljati ih za razvoj lijekova jer faktori transkripcije često promašuju mjesta na kojima molekule lijeka dolaze u izravan kontakt s njima.

Talidomid i njegovi kemijski srodnici pomalidomid i lenalidomid mogu neizravno napasti svoje mete uključivanjem proteina zvanog cereblon - dva transkripcijska faktora koji posjeduju C2H2 ZF: IKZF1 i IKZF3. Cereblon je specifična molekula nazvana E3 ubikvitin ligaza i može označiti specifične proteine ​​za razgradnju putem staničnog cirkulacijskog sustava. U nedostatku talidomida i njegovih srodnika, cereblon zanemaruje IKZF1 i IKZF3; u njihovoj prisutnosti, potiče prepoznavanje tih transkripcijskih faktora i njihovo označavanje za obradu.

Nova uloga zaovajdrevnidroga

Ljudski genom je sposoban kodirati približno 800 transkripcijskih faktora, kao što su IKZF1 i IKZF3, koji mogu tolerirati određene mutacije u C2H2 ZF motivu; identificiranje specifičnih faktora koji mogu pomoći u razvoju lijekova može pomoći istraživačima da otkriju jesu li drugi slični faktori transkripcije osjetljivi na lijekove slične talidomidu. Ako je bilo koji lijek sličan talidomidu bio prisutan, istraživači su mogli odrediti precizna svojstva C2H2 ZF opažena od strane proteina cereblona, ​​koji je zatim pregledao sposobnosttalidomid, pomalidomid i lenalidomid za induciranje razgradnje 6572 specifične C2H2 ZF varijante motiva u staničnim modelima. Konačno, istraživači su identificirali šest proteina koji sadrže C2H2 ZF koji će postati osjetljivi na ove lijekove, od kojih se četiri prethodno nisu smatrala metama za talidomid i njegove srodnike.

Istraživači su potom proveli funkcionalnu i strukturnu karakterizaciju IKZF1 i IKZF3 kako bi bolje razumjeli mehanizme interakcije između transkripcijskih faktora, cereblona i njihovog talidomida. Osim toga, također su pokrenuli 4661 mutacijski računalni model kako bi vidjeli može li se predvidjeti da se drugi faktori transkripcije spoje s cereblonom u prisutnosti lijeka. Istraživači su ukazali da bi prikladno modificirani lijekovi slični talidomidu trebali potaknuti cereblon da označi specifične izoforme transkripcijskog faktora C2H2 ZF kako bi ga promijenio.