LOXO-101 1223403-58-4
Pozadina
IC50: niski nanomolarni raspon za inhibiciju svih članova obitelji TRK
LOXO-101 je inhibitor tropomiozinskih receptora (TRK).
TRK obitelj neurotrofinskih receptora i njihovi neurotrofinski ligandi reguliraju rast, diferencijaciju i preživljavanje neurona.
In vitro: U prethodnoj studiji, LOXO-101 je ispitivan na inhibiciju enzima kinaze izvan cilja protiv panela ne-TRK kinaza u koncentraciji od 1000 nM i koncentracijama ATP oko Km. Rezultati su pokazali da LOXO-101 ima više od 50% inhibicije samo za jednu ne-TRK kinazu, a to je TNK2 s IC50 od 576 nM. Štoviše, nije bilo niti relevantne inhibicije hERG-a niti produljenog QT promatranja [1].
In vivo: Istraživanje na životinjama pokazalo je da je LOXO-101 u stanju inhibirati in vivo rast tumora. Goli miševi atimici koji su ubrizgani sa stanicama KM12 oralno su tretirani LOXO-101 tijekom 2 tjedna i primijećena je inhibicija tumora ovisna o dozi, što ukazuje na sposobnost LOXO-101 da inhibira rast tumora in vivo [1].
Kliničko ispitivanje: Multicentrično ispitivanje eskalacije doze I. faze u bolesnika s naprednim solidnim tumorima (ClinicalTrials.gov br. NCT02122913) provedeno je 2014. godine kako bi se procijenila sigurnost i PK LOXO-101. Pacijentima se dozira jednom ili dva puta dnevno tijekom 28 dana kontinuiranog doziranja u eskalirajućim skupinama. Preliminarni podaci o PK i sigurnosti pokazuju da su razine slobodne plazme LOXO-101 u biološki važnim koncentracijama da bi inhibirali TRK onkogene. U ovom istraživanju, prvi i jedini pacijent pokazao je fuziju TRK i brzu kliničku regresiju tumora viđenu kod liječenja LOXO-101 [1].
Referenca:
[1] Doebele RC i sur. Onkogena fuzija NTRK u pacijenta sa sarkomom mekih tkiva s odgovorom na inhibitor kinaze LOXO-101 povezan sa tropomiozinom. Otkrivanje raka.2015. Listopada; 5 (10): 1049-57.
Opis
Larotrektinib (LOXO-101) je ATP-kompetitivni oralni, selektivni inhibitor receptora familije vezanih za tropomiozin (TRK), s niskim nanomolarnim 50% -tnim inhibicijskim koncentracijama u odnosu na sve tri izoforme (TRKA, B i C).
Kliničko ispitivanje
NCT broj | Sponzor | Stanje | Početni datum |
Faza |
NCT03025360 | Bayer | Tumori koji skrivaju NTRK fuziju |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Čvrsti tumori koji sadrže NTRK fuziju | 16. prosinca 2015 |
Faza 1 | Faza 2 |
NCT02122913 | Bayer | Čvrsti tumori koji sadrže NTRK fuziju | 4. svibnja 2014 |
Faza 1 |
NCT03213704 | Nacionalni institut za rak (NCI) | Napredna maligna čvrsta novotvorina | Ponavljajući ependimom | Ponavljajući sarkom Ewinga + periferni primitivni neuroektodermalni tumor | Ponavljajući gliom | Ponavljajući hepatoblastom | Ponavljajuća histiocitoza Langerhansovih ćelija | Ponavljajući maligni tumori klice | Ponavljajući maligni neregularni glioma Ne-Hodgkinov limfom | Ponavljajući osteosarkom | Ponavljajući rabdoidni tumor | Ponavljajući rabdomiosarkom | Ponavljajući meki tkivni sarkom | Vatrostalni ependimom | Vatrostalni Ewing sarkom | Maligni gliom | Vatrostalna zloćudna čvrsta novotvorina | Vatrostalni neuroblastom | Vatrostalni ne-Hodgkin-ov limfom | Vatrostalni osteosarkom | Vatrostalna primarna novotvorina središnjeg živčanog sustava | Vatrostalni rabdoidni tumor | Vatrostalni rabdomiosarkom | Wilmsov tumor | 24. srpnja 2017 |
Faza 2 |
NCT02465060 | Nacionalni institut za rak (NCI) | Napredna maligna čvrsta novotvorina | Karcinom mokraćne bešike | Karcinom dojke | Karcinom vrata maternice | Karcinom debelog crijeva | Kolorektalni karcinom | Karcinom endometrija | Karcinom jednjaka | Karcinom želuca | Gliom | Karcinom bubrega | Karcinom jetre i intrahepatskog karcinoma luktincipa | Maligna novotvorina maternice | Melanom | Karcinom jajnika | Karcinom gušterače | Mijelom plazme | Karcinom prostate | Rektalni karcinom | Ponavljajući karcinom dojke | Ponavljajući karcinom vrata maternice | Ponavljajući karcinom debelog crijeva | Rekurentni karcinom karcinoma | Ponavljajući gliom | Ponavljajući karcinom glave i vrata | Ponavljajući karcinom jetre | Ponavljajući karcinom pluća | Ponavljajući limfom | Ponavljajući zloćudni čvrsti novotvorine | Ponavljajući melanom | Ponavljajući karcinom jajnika | Ponavljajući karcinom plazme | Rekurentni karcinom stanica Ponavljajući karcinom kože | Ponovljena štitnjača Karcinom | Ponavljajući karcinom maternice | Vatrostalni limfom | Vatrostalna maligna čvrsta novotvorina | Vatrostalni mijelom plazme | Karcinom kože | Karcinom štitnjače | Rak maternice | 12. kolovoza 2015 |
Faza 2 |
NCT03834961 | Dječja onkološka skupina | Nacionalni institut za rak (NCI) | Novotvorina središnjeg živčanog sustava | Infantilni fibrosarkom | Ponavljajuća akutna leukemija | Vatrostalna akutna leukemija | Čvrsta novotvorina | 18. rujna 2019 |
Faza 2 |
NCT04142437 | Bayer | Lokalno napredni ili metastatski čvrsti tumor koji sadrži NTRK fuziju gena | 3. travnja 2020 |
|
NCT03155620 | Nacionalni institut za rak (NCI) | Napredna maligna čvrsta novotvorina | Ann Arbor III. Faza, ne-Hodgkinov limfom | Ann Arbor, IV. Faza, ne-Hodgkin-ov limfom | Histiocitni sarkom | Ponavljajući hepatoblastom | Ponavljajuća histiocitoza Langerhansovih ćelija | Ponavljajući maligni tumor zametnih stanica | Ponavljajući zloćudni čvrsti tumor | Ponavljajući meduloblastom | Ponavljajući neorblastom | Ponavljajući ne-Hodgkinov limfom | Ponavljajući osteosarkom Nereformni periferni periferni periferni periferni periferni sistem | Ponavljajući sarkom mekog tkiva | Vatrostalni svinjski sarkom | Vatrostalni gliom | Vatrostalni hepatoblastom | Vatrostalna Langerhansova histiocitoza stanica | Vatrostalni maligni čvrsti tumor | Vatrostalni meduloblastom | Vatrostalni nefrafrastoma | ctorni periferni primitivni neuroektodermalni tumor | Vatrostalna primarna novotvorina centralnog živčanog sustava | Vatrostalni rabdoidni tumor | Vatrostalni rabdomiosarkom | Rabdoidni tumor | Stadij III Osteosarkom AJCC v7 | Stage III Mekane tkiva Sarcoma AJCC vge Acom VCC VCC Varkus Acom VCC Varkus Acom VCC Varkus Acom VCC VCC Varkus Acom VCC VCC VCC VCC VCC | Faza IVA Osteosarkom AJCC v7 | Faza IVB Osteosarkom AJCC v7 | Tumor Wilms-a | 24. srpnja 2017 |
Faza 2 |
Kemijska struktura
Prijedlog 18 Projekti procjene dosljednosti kvalitete koji su odobreni 4, i 6 projekti su u fazi odobravanja.
Napredni međunarodni sustav upravljanja kvalitetom postavio je čvrste temelje za prodaju.
Nadzor kvalitete provodi se kroz cijeli životni ciklus proizvoda kako bi se osigurala kvaliteta i terapeutski učinak.
Stručni regulatorni tim podržava zahtjeve za kvalitetom tijekom prijave i registracije.