Pozadina

Apiksaban je visoko selektivan i reverzibilan inhibitor faktora Xa s Ki vrijednostima od 0,08 nM i 0,17 nM u ljudi i kunića [1].

Faktor X, također poznat pod eponimom Stuart–Prower faktor, enzim je koagulacijske kaskade. Faktor X se hidrolizom aktivira u faktor Xa pomoću oba faktora IX. Faktor Xa je aktivirani oblik koagulacijskog faktora trombokinaze. Inhibicija faktora Xa mogla bi ponuditi alternativnu metodu za antikoagulaciju. Izravni Xa inhibitori su popularni antikoagulansi [2].

In vitro: Apixabanhas je pokazao visok stupanj potencije, selektivnosti i djelotvornosti na faktor Xa s Ki od 0,08 nM odnosno 0,17 nM za ljudski faktor Xa i zečji faktor Xa [1]. Apiksaban je produžio vrijeme zgrušavanja normalne ljudske plazme s koncentracijama (EC2x) od 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 µM, koje su redom potrebne za udvostručenje protrombinskog vremena (PT), modificiranog protrombinskog vremena (mPT), aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena ( APTT) i HepTest. Osim toga, apiksaban je pokazao najveću snagu u plazmi ljudi i kunića, ali manju snagu u plazmi štakora i psa u testovima PT i APTT [3].

In vivo: apiksaban je pokazao izvrsnu farmakokinetiku s vrlo niskim klirensom (Cl: 0,02 L kg-1h-1) i malim volumenom distribucije (Vdss: 0,2 L/kg) u pasa. Osim toga, apiksaban je također pokazao umjereno poluvijek s T1/2 od 5,8 sati i dobru oralnu bioraspoloživost (F: 58%) [1]. U modelima arteriovenske tromboze shunta (AVST), venske tromboze (VT) i električki posredovane karotidne arterijske tromboze (ECAT) kod kunića, apiksaban je proizveo antitrombotske učinke s EC50 od 270 nM, 110 nM i 70 nM na način ovisan o dozi[3]. ]. Apiksaban je značajno inhibirao aktivnost faktora Xa s IC50 od 0,22 μM u kunića ex vivo [4]. U čimpanza, apiksaban je također pokazao mali volumen distribucije (Vdss: 0,17 L kg-1), nizak sistemski klirens (Cl: 0,018 L kg-1 h-1) i dobru oralnu bioraspoloživost (F: 59%) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Otkriće 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c] piridin-3-karboksamid (Apixaban, BMS-562247), vrlo potentan, selektivan, učinkovit i oralno bioraspoloživ inhibitor faktora zgrušavanja krvi Xa[J]. Časopis medicinske kemije, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Izravni inhibitori faktora Xa kao antikoagulansi [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, oralni, izravni i visoko selektivni inhibitor faktora Xa: in vitro, antitrombotičke i antihemostatičke studije [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolizam, farmakokinetika i farmakodinamika inhibitora faktora Xa apiksabana u kunića [J]. Časopis za trombozu i trombolizu, 2010., 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Pretklinička farmakokinetika i farmakodinamika apiksabana, snažnog i selektivnog inhibitora faktora Xa [J]. Europski časopis za metabolizam i farmakokinetiku lijekova, 2011., 36(3): 129-139.

Apiksaban je visoko selektivan i reverzibilan inhibitor faktora Xa s Ki vrijednostima od 0,08 nM i 0,17 nM u ljudi i kunića [1].

Faktor X, također poznat pod eponimom Stuart–Prower faktor, enzim je koagulacijske kaskade. Faktor X se hidrolizom aktivira u faktor Xa pomoću oba faktora IX. Faktor Xa je aktivirani oblik koagulacijskog faktora trombokinaze. Inhibicija faktora Xa mogla bi ponuditi alternativnu metodu za antikoagulaciju. Izravni Xa inhibitori su popularni antikoagulansi [2].

In vitro: Apixabanhas je pokazao visok stupanj potencije, selektivnosti i djelotvornosti na faktor Xa s Ki od 0,08 nM odnosno 0,17 nM za ljudski faktor Xa i zečji faktor Xa [1]. Apiksaban je produžio vrijeme zgrušavanja normalne ljudske plazme s koncentracijama (EC2x) od 3,6, 0,37, 7,4 i 0,4 µM, koje su redom potrebne za udvostručenje protrombinskog vremena (PT), modificiranog protrombinskog vremena (mPT), aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena ( APTT) i HepTest. Osim toga, apiksaban je pokazao najveću snagu u plazmi ljudi i kunića, ali manju snagu u plazmi štakora i psa u testovima PT i APTT [3].

In vivo: apiksaban je pokazao izvrsnu farmakokinetiku s vrlo niskim klirensom (Cl: 0,02 L kg-1h-1) i malim volumenom distribucije (Vdss: 0,2 L/kg) u pasa. Osim toga, apiksaban je također pokazao umjereno poluvijek s T1/2 od 5,8 sati i dobru oralnu bioraspoloživost (F: 58%) [1]. U modelima arteriovenske tromboze shunta (AVST), venske tromboze (VT) i električki posredovane karotidne arterijske tromboze (ECAT) kod kunića, apiksaban je proizveo antitrombotske učinke s EC50 od 270 nM, 110 nM i 70 nM na način ovisan o dozi[3]. ]. Apiksaban je značajno inhibirao aktivnost faktora Xa s IC50 od 0,22 μM u kunića ex vivo [4]. U čimpanza, apiksaban je također pokazao mali volumen distribucije (Vdss: 0,17 L kg-1), nizak sistemski klirens (Cl: 0,018 L kg-1 h-1) i dobru oralnu bioraspoloživost (F: 59%) [5].

Reference:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Otkriće 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- c] piridin-3-karboksamid (Apixaban, BMS-562247), vrlo potentan, selektivan, učinkovit i oralno bioraspoloživ inhibitor faktora zgrušavanja krvi Xa[J]. Časopis medicinske kemije, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Izravni inhibitori faktora Xa kao antikoagulansi [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, oralni, izravni i visoko selektivni inhibitor faktora Xa: in vitro, antitrombotičke i antihemostatičke studije [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolizam, farmakokinetika i farmakodinamika inhibitora faktora Xa apiksabana u kunića [J]. Časopis za trombozu i trombolizu, 2010., 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Pretklinička farmakokinetika i farmakodinamika apiksabana, snažnog i selektivnog inhibitora faktora Xa [J]. Europski časopis za metabolizam i farmakokinetiku lijekova, 2011., 36(3): 129-139.

Kemijska struktura